Eindverslag
System xc– as a novel therapeutic target to limit neurodegeneration in Parkinson’s disease - Massie Ann
Dit project had tot doel het therapeutisch potentieel van systeem xc-inhibitie aan te tonen in de ziekte van Parkinson (PD), gebruik makende van gekende modellen in oude muizen. Het model dat op inflammatie is gebaseerd, en een aantal varianten hiervan, veroorzaakten in onze handen geen neurodegeneratie en kon dus niet aangewend worden als PD model.
Wel onderzochten we de vatbaarheid van oude muizen voor MPTP-geïnduceerde nigro-striatale degeneratie. Systeem xc- deficiëntie bleek echter de oude muizen niet te beschermen tegen neurodegeneratie geïnduceerd door MPTP.
Verder toonden we aan dat de gebruikelijke strategie om systeem xc- te inhiberen in preklinisch onderzoek -i.e. sulfasalzine behandeling- aanleiding geeft tot ongewenste bijwerkingen in jong-adulte muizen. Deze bijwerkingen bleken ongerelateerd aan de inhibitie van systeem xc-, daar zij ook vastgesteld werden bij systeem xc- - deficiënte muizen. Deze strategie werd niet verder getest op oude, en dus meer kwetsbare, muizen.
Hoewel we in deze studie het therapeutisch potentieel van systeem xc- inhibitie in PD niet hebben kunnen bevestigen, verkregen we wel inzicht in de functie van systeem xc- in het verouderingsproces. We toonden aan dat muizen die geboren worden zonder systeem xc- niet alleen langer leven, maar ook beschermd zijn tegen de ouderdomsgerelateerde achteruitgang van de hippocampale functie en het geheugen. We hebben deze bescherming kunnen linken aan veranderingen in het hippocampale metaboloom, die gerelateerd werden aan geheugenfunctie.
Tenslotte verwierven we inzicht in de manier waarop systeem xc- cortico-striatale neurotransmissie moduleert en hoe dit het sociale gedrag van de muizen beïnvloedt.